Hidrogéis para entrega de RNA

Nature Materials (2023) Citar este artigo

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A terapêutica baseada em RNA mostrou uma tremenda promessa na intervenção de doenças no nível genético, e algumas foram aprovadas para uso clínico, incluindo as recentes vacinas de RNA mensageiro COVID-19. O sucesso clínico da terapia de RNA depende em grande parte do uso de modificação química, conjugação de ligantes ou nanopartículas não virais para melhorar a estabilidade do RNA e facilitar a entrega intracelular. Ao contrário das abordagens em nível molecular ou em nanoescala, os hidrogéis macroscópicos são estruturas tridimensionais macias e inchadas com água que possuem características notáveis, como biodegradabilidade, propriedades físico-químicas ajustáveis ​​e injetabilidade, e recentemente atraíram enorme atenção para uso na terapia de RNA. Especificamente, os hidrogéis podem ser projetados para exercer controle espaço-temporal preciso sobre a liberação de terapêuticos de RNA, potencialmente minimizando a toxicidade sistêmica e aumentando a eficácia in vivo. Esta revisão fornece uma visão abrangente do carregamento de hidrogel de RNAs e do design de hidrogel para liberação controlada, destaca suas aplicações biomédicas e oferece nossas perspectivas sobre as oportunidades e desafios neste emocionante campo de entrega de RNA.

Terapias baseadas em ácidos nucleicos, como DNA, oligonucleotídeos antisense (ASOs), pequenos RNAs interferentes (siRNA) e RNAs mensageiros (mRNA), têm sido amplamente utilizadas em diversas aplicações biomédicas. Como um tipo de ácido nucléico essencial para toda a vida conhecida, as moléculas de RNA desempenham vários papéis reguladores, como instruir a expressão de proteínas e modular genes-alvo1,2,3. Até agora, vários terapêuticos de RNA, principalmente siRNA e mRNA, foram aprovados clinicamente para diferentes doenças (Tabela 1), com muitos outros em ensaios clínicos. O mRNA ajuda o corpo a produzir suas próprias proteínas exógenas ausentes, defeituosas ou funcionais (por exemplo, antígenos)4, enquanto o siRNA reduz a expressão de proteínas expressas endogenamente ou proteínas patológicas5. Além disso, microRNAs (miRNAs) e outros RNAs não codificantes também foram explorados para regular a expressão gênica no nível pós-transcricional6.

Apesar do considerável potencial terapêutico dos RNAs, foram relatadas limitações na sua entrega in vivo, incluindo suscetibilidade enzimática, barreiras extracelulares e celulares e dificuldades no tráfego para o compartimento subcelular onde a carga estará ativa1. Portanto, a maioria das terapias de RNA em estágio clínico é baseada na modificação química (por exemplo, ligação de fosforotioato), conjugação de ligante (por exemplo, N-acetilgalactosamina (GalNAC)) ou entrega de nanopartículas não virais (NP) (por exemplo, lipídios NP)7. Especificamente, a modificação química melhora a estabilidade enzimática e metabólica8, e a conjugação de ligantes melhora a entrega a órgãos e tipos de células específicos9. Por fim, as NPs protegem o RNA encapsulado e melhoram a farmacocinética e o escape endossomal10. No entanto, esses métodos de entrega têm suas próprias limitações, com melhorias adicionais necessárias para eficiência de transfecção11, especificidade de entrega de órgão/célula12, estabilidade de RNA13 e contorno da ativação imune14, o que pode exigir o desenvolvimento de categorias totalmente diferentes de sistemas de entrega. Nesse sentido, esforços substanciais foram feitos recentemente para explorar o uso de hidrogéis em macroescala para entrega terapêutica baseada em RNA, bem como uma variedade de aplicações biomédicas que vão desde silenciamento de genes e substituição de proteínas até imunomodulação (Fig. 1)15,16, 17,18,19,20,21,22,23,24,25,26,27,28,29,30,31,32,33,34,35,36,37,38,39,40.

As caixas coloridas indicam o tipo de aplicação biomédica: terapia do câncer (laranja), regeneração óssea (azul), imunomodulação (amarelo), reparo cardíaco (vermelho) e angiogênese (cinza). ACpG-STAT3, transdutor de sinal de citosina-fosforotioato-guanina e ativador da transcrição 3; DextranVS, dextran vinilsulfona; GelMA, gelatina metacriloil; HP-HA-PEG, um análogo tiol modificado de hialuronano-poli(etileno glicol) diacrilato modificado com heparina-tiol; hid, hidrogel; IL, interleucina; MPEG, metoxipolietilenoglicol; mTOR, alvo mamífero da rapamicina; PAA, poliacrilamida; PCL, poli(ε-caprolactona); PE, polietileno; PEG4SH, polietilenoglicol tetratiolado; PEI-DA, conjugados poliméricos de polietilenimina modificados com ácido desoxicólico; PLA-DX-PEG, copolímero em bloco de ácido poli-d,l-láctico-p-dioxanona-polietileno glicol; PLK, serina/treonina-proteína quinase; Rb1/Meis2, retinoblastoma1/meis homeobox 2; RGM, gene de RNA para miRNAs; SPARC, proteína secretada ácida e rica em cisteína15,16,17,18,19,20,21,22,23,24,25,26,27,28,29,30,31,32,33,34,35, 36,37,38,39,40.