Regulação da homeostase do colesterol na saúde e na doença: dos mecanismos à terapêutica direcionada

Transdução de sinal e terapia direcionada volume 7, Número do artigo: 265 (2022) Cite este artigo

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A homeostase do colesterol perturbada desempenha um papel crítico no desenvolvimento de múltiplas doenças, como doenças cardiovasculares (DCV), doenças neurodegenerativas e cânceres, particularmente a DCV em que o acúmulo de lipídios (principalmente os ésteres de colesterol) dentro dos macrófagos/células espumosas sob a camada endotelial leva à formação de lesões ateroscleróticas eventualmente. Mais e mais estudos mostraram que a redução do nível de colesterol, especialmente o nível de colesterol de lipoproteína de baixa densidade, protege o sistema cardiovascular e previne eventos cardiovasculares de forma eficaz. A manutenção da homeostase do colesterol é determinada pela biossíntese, captação, efluxo, transporte, armazenamento, utilização e/ou excreção do colesterol. Todos os processos devem ser precisamente controlados pelas múltiplas vias regulatórias. Com base na regulação da homeostase do colesterol, muitas intervenções foram desenvolvidas para diminuir o colesterol, inibindo a biossíntese e a absorção do colesterol ou aumentando a utilização e excreção do colesterol. Aqui, resumimos a revisão histórica e os eventos de pesquisa, os entendimentos atuais das vias moleculares que desempenham papéis-chave na regulação da homeostase do colesterol e as intervenções para redução do colesterol em clínicas ou em estudos pré-clínicos, bem como novos alvos para redução do colesterol e seus avanços clínicos . Mais importante ainda, revisamos e discutimos os benefícios dessas intervenções para o tratamento de múltiplas doenças, incluindo doenças cardiovasculares ateroscleróticas, obesidade, diabetes, doença hepática gordurosa não alcoólica, câncer, doenças neurodegenerativas, osteoporose e infecção viral.

O colesterol é uma substância cerosa e semelhante a gordura com relevância fisiopatológica fundamental em humanos. Mais de dois séculos atrás, Michel Eugène Chevreul, um químico francês, descobriu que o colesterol é um dos componentes dos cálculos biliares humanos.1 Após esse evento, muitos cientistas dedicaram muitos esforços para elucidar a estrutura do colesterol. Em 1927, Heinrich Otto Wieland, da Alemanha, ganhou o Prêmio Nobel de Química por seu trabalho sobre o esclarecimento da estrutura do colesterol e dos ácidos biliares. Um ano depois, Adolf Windaus, também da Alemanha, recebeu o Prêmio Nobel de Química por seu trabalho sobre esteróis e vitaminas relacionadas, como a vitamina D, que é derivada do colesterol.2 No entanto, foi até 1932 que a estrutura correta do colesterol foi finalmente formulado.1

O colesterol pode ser sintetizado em nosso corpo e a biossíntese dessa molécula complexa começa a partir da acetil coenzima A (acetil-CoA) com envolvimento de cerca de 30 reações enzimáticas. Entre essas reações, a etapa de redução da 3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima A (HMG-CoA) em mevalonato catalisada pela HMG-CoA redutase (HMGCR) é limitante, indicando que a regulação da expressão/atividade do HMGCR é crítica para o colesterol biossíntese. Em 1964, Konrad Emil Bloch e Feodor Lynen ganharam o Prêmio Nobel de Medicina e Fisiologia pela descoberta das principais reações intermediárias na via da biossíntese do colesterol.3

A biossíntese do colesterol é um processo intensamente regulado biologicamente.4 A primeira demonstração da alça inibitória por retroalimentação pelo produto final nas vias biossintéticas é que o colesterol inibe sua própria síntese intracelularmente. Em 1933, Rudolph Schoenheimer demonstrou que os animais também podem sintetizar colesterol, mais importante, ele observou que a síntese de colesterol no corpo animal era inibida pelo colesterol fornecido na dieta. Esta descoberta lançou as bases para a descoberta da via da proteína de ligação do elemento regulador do esterol (SREBP).5 A SREBP liga-se ao elemento regulador do esterol (SRE) na região proximal do promotor de HMGCR. A ligação do SREBP desencadeia a transcrição do HMGCR para acelerar a biossíntese do colesterol.6 O SREBP também é capaz de se ligar ao SRE no promotor do receptor de lipoproteína de baixa densidade (LDLR), molécula responsável pela depuração do colesterol LDL (LDL-C) no fígado.6 Como um fator de transcrição, o SREBP precisa ser acompanhado pela proteína ativadora de clivagem do SREBP (SCAP) do retículo endoplasmático (ER) para o Golgi, onde o SREBP é clivado em forma madura e funcional pela esfingosina-1-fosfato (S1P) e proteases S2P. O colesterol pode interagir com o SREBP não amadurecido no RE.6,7 Assim, quando o nível de colesterol celular é reduzido, o SREBP maduro é aumentado e, consequentemente, ativa a expressão do HMGCR. Reciprocamente, o aumento do nível de colesterol celular inibe a expressão de HMGCR.8