Avaliação de ciclodextrinas polianiônicas como scaffolds de ligação de alta afinidade para fentanil

Scientific Reports volume 13, Número do artigo: 2680 (2023) Citar este artigo

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As ciclodextrinas (CDs) demonstraram exibir afinidades de ligação de equilíbrio modestas (Ka ~ 100–200 M-1) para o analgésico opioide sintético fentanil. Neste trabalho, descrevemos a síntese de novas CDs possuindo porções tioalquilcarboxila ou tioalquilhidroxila estendidas e avaliamos sua afinidade de ligação ao cloridrato de fentanila. O DC ótimo estudado apresenta uma afinidade notável para o opioide de Ka = 66.500 M−1, o maior valor relatado para tal complexo de inclusão até o momento. Experimentos unidimensionais de ressonância magnética nuclear (NMR) de 1H, bem como espectroscopia de Overhauser de estrutura rotacional (2D-ROESY), apoiados por simulações de dinâmica molecular (MD), sugerem um comportamento de ligação inesperado, com o fentanil capaz de ligar o interior do CD em uma de duas orientações distintas . As energias de ligação derivadas do trabalho de simulações de MD se correlacionam fortemente com as afinidades derivadas de NMR, destacando sua utilidade como uma ferramenta preditiva para a otimização de candidatos a CD. O desempenho dessas moléculas hospedeiras indica sua utilidade como plataformas para contramedidas médicas para exposição a opioides, como biossensores e em outras aplicações de ciência forense.

Os opioides sintéticos à base de fentanil encontraram inúmeras aplicações na área médica como anestésicos eficazes e são considerados mais seguros do que a morfina durante procedimentos perioperatórios1,2,3. Sua potente atividade decorre de sua capacidade de se ligar a vários receptores nociceptivos no sistema nervoso, sendo um de seus principais alvos o receptor μ-opioide4,5. Como a morfina e outros alcalóides destinados a combater a dor, os fentanis infelizmente apresentam altos riscos de dependência e dependência devido ao seu efeito eufórico no sistema nervoso central (SNC). Infelizmente, seu uso ilícito levou a uma alta taxa de mortes relacionadas à overdose no que é amplamente reconhecido como uma epidemia de fentanil6,7,8,9.

O principal composto dessa classe de opioides é o fentanil, que tem uma potência de aproximadamente 100 vezes a da morfina (Fig. 1a)10,11. Embora tanto o fentanil quanto a morfina apresentem potencial tóxico se não forem cuidadosamente administrados a um indivíduo, o fentanil costuma ser uma preocupação maior devido à sua produção muito mais simples. Além disso, dada a facilidade de síntese do opioide, a produção de novos análogos caracterizados por perfis analgésicos aumentados não é difícil12,13,14. Além de seus usos médicos, alguns desses opioides, como o acetilfentanil, foram associados a casos fatais de overdose por uso recreativo, enquanto o carfentanil e o remifentanil foram associados ao uso como agentes de guerra química (Fig. 1b)15,16. Como os opioides à base de fentanil aumentaram tanto em potência quanto em uso nas últimas décadas17, pesquisas significativas se concentraram no desenvolvimento de métodos analíticos eficientes para sua detecção9,16,18 e em antídotos eficazes para neutralizar seus efeitos fisiológicos19,20. Antídotos como a naloxona e a naltrexona (Fig. 1c) tornaram-se os principais métodos de tratamento de overdose, no entanto, eles ainda não têm a capacidade de fornecer proteção prolongada contra esses opioides sintéticos. Essa eficácia reduzida se deve à longa meia-vida de circulação do opioide no sangue (t1/2 ~ 7–9 h), enquanto as meias-vidas de circulação para naloxona e naltrexona são significativamente mais curtas em t1/2 ~ 2 h e t1/2 ~ 4h, respectivamente19. Para resolver esse problema, grupos de pesquisa lançaram programas destinados a desenvolver candidatos a contramedidas médicas (MCMs) que fornecem proteção de longo prazo contra fentanis, principalmente quando o indivíduo afetado é removido da intervenção médica de emergência. Alguns desses esforços giraram em torno da noção de empregar moléculas hospedeiras que poderiam, em princípio, capturar opioides sintéticos em seu interior e, dependendo de sua afinidade de ligação, poderiam ser andaimes eficazes para serem usados ​​como MCMs. Uma classe de sistemas hospedeiros que foi detalhadamente estudada pelo grupo de Isaacs na Universidade de Maryland para esse fim e também para a reversão da anestesia foram as cucurbitáceas21,22. Seu trabalho que começou com esses hospedeiros baseados em cíclicos levou à descoberta final de um hospedeiro poderoso para metanfetamina23 e fentanil24 era curiosamente acíclico por natureza, portanto, fornecendo-lhe flexibilidade suficiente para modificar sua captura efetiva do opioide. Outro conjunto de hospedeiros semelhantes, mas baseados em um esqueleto de carboidratos, são as ciclodextrinas, que infelizmente foram avaliadas marginalmente para essas aplicações25.