A ciclodextrina metilada previne efetivamente a cristalização de drogas supersaturadas

15 de maio de 2023

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pela Universidade de Chiba

No mercado de medicamentos, a maioria dos medicamentos recém-introduzidos e candidatos a medicamentos apresentam baixa solubilidade em água, o que impede sua absorção pelo corpo. Isso, por sua vez, limita sua eficácia terapêutica. Agentes solubilizantes como ciclodextrinas (CDs) são comumente empregados para aumentar sua solubilidade.

Os CDs têm uma estrutura cíclica com um exterior hidrofílico e uma cavidade hidrofóbica no interior que pode envolver moléculas de drogas para formar complexos de inclusão. No entanto, a solubilização não aumenta necessariamente a adsorção do fármaco no corpo, uma vez que os fármacos solubilizados não podem passar facilmente através das membranas biológicas.

Uma forma de melhorar a permeabilidade dos fármacos através das membranas biológicas é aumentando sua concentração na solução para formar um estado supersaturado. No entanto, os estados supersaturados são instáveis, pois a droga tende a precipitar e formar cristais, limitando sua eficácia.

Para evitar isso, a adição de inibidores de cristalização eficazes é necessária para estabilizar a supersaturação do fármaco por um longo período. Os derivados de CD são particularmente vantajosos, pois podem solubilizar drogas, bem como inibir sua cristalização. No entanto, o mecanismo subjacente ao seu efeito de inibição da cristalização permanece pouco compreendido.

Diante disso, um estudo liderado por pesquisadores da Universidade de Chiba, no Japão, investigou recentemente o impacto de 12 derivados de CD diferentes com tamanhos variados de cavidades hidrofóbicas na inibição da cristalização de duas drogas pouco solúveis em água - carvedilol (CVD) e clortalidona (CLT).

Seu trabalho foi publicado no International Journal of Pharmaceutics. Envolveu contribuições do professor Kunikazu Moribe, do professor associado Kenjirou Higashi e do professor assistente Keisuke Ueda.

"Diferentes habilidades de solubilização de derivados de CD levam a diferentes níveis de supersaturação da droga, resultando em uma estimativa incorreta de sua força de inibição da cristalização. Portanto, é essencial uma análise sistemática do efeito de inibição da cristalização da droga, considerando o efeito de solubilização dos derivados de CD", explica o principal autor Mengyao Liu, um Ph.D. aluno do Laboratório de Tecnologia Farmacêutica da Escola de Pós-Graduação em Ciências Farmacêuticas da Universidade de Chiba.

Os pesquisadores avaliaram o efeito de solubilização e inibição de cristal de cada derivado de CD nas duas drogas, realizando testes de solubilidade de fase e medindo o tempo de indução de cristalização - o tempo necessário para uma solução supersaturada formar cristais. Em um teste de solubilidade de fase, eles dissolveram as drogas em soluções de derivados de CD de diferentes concentrações e examinaram sua solubilidade.

Para medir o tempo de indução da cristalização, os pesquisadores adicionaram as drogas em gotas para formar soluções supersaturadas e depois analisaram suas concentrações em diferentes intervalos de tempo após a remoção dos cristais precipitados.

Os testes de solubilidade de fase revelaram que a adição de derivados β-CD e γ-CD melhorou a solubilidade de CVD. No entanto, a solubilidade da CLT foi aumentada apenas pelo derivado β-CD. "Notavelmente, o grau de melhoria da solubilidade depende da capacidade de formar complexos de inclusão estáveis ​​que, por sua vez, dependem da adequação do tamanho entre a molécula do fármaco e a cavidade do CD", explica o Prof. Moribe.

No entanto, não houve correlação entre o efeito de solubilização das diferentes derivações de CD e suas habilidades de inibição de cristalização. Além disso, os derivados de CD metilados foram mais eficazes do que os seus homólogos não metilados na manutenção do estado supersaturado. Os pesquisadores atribuíram a capacidade de inibição da cristalização dos derivados de CD metilados às suas superfícies externas altamente hidrofóbicas, que impedem estericamente os processos de nucleação e crescimento de cristais e, assim, mantêm o estado supersaturado.